Сульфаниламидные препараты и антибактериальные препараты разного химического строения

Сульфаниламидные (СА) - синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида (амид сульфоновой кислоты).

R- радикал – положение у окончания цепочки и указывает на различие сульфаниламидных препаратов.
NH₂- должна быть без заместителей и обуславливает противомикробную активность.
Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г).

Общие свойства:

1. Имеют сходную структуру.
2. Общий механизм действия.
3. Общий спектр антибактериального действия.
4. Оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие.

Классификация:
I. Резорбтивного (системного) действия: препараты хорошо всасываются в толстом кишечнике, создают высокие концентрации в крови и тканях.

1. Средства, имеющие t_1/2 меньше 10 часов (короткого) применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки.

• сульфадимезин
• этазол
• норсульфазол
• уросульфан

2. Средства с t_1/2 = 10 -24 часа.

• сульфазин
• сульфаметоксазол

3. Средства с t_1/2 = 24-28 часов (длительного действия.)

• сульфадиметоксин;
• сульфапиридазин.

4. Сверхдлительного действия более 48 часов.

• сульфален.

II. Препараты кишечного действия: медленно и не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t_1/2 < 10 часов).

• фталазол;
• сульгин;
• фтазин;

III. Средства для местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно для профилактики гонореи новорождённых и в глазных каплях для лечения конъюнктивита и блефаритов).

Механизм действия:
Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, который необходим для синтеза дигидрофолиеваой кислоты. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется в задержке роста и развития микробов.

Условия, необходимые для проявления механизма действия:

1. Микроорганизмы могут использовать сульфаниламид вместо ПАБК в том случае, если их концентрация в тканях в 20-100 раз превышает ПАБК.
2. В присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК.
3. Оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют фолиевую кислоту.
4. У резистентных к СА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК.
5. Применение СА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности СА.

Спектр действия:
Достаточно широкий.
Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа, возбудитель особо опасных инфекций: холера, чума, дифтерия.
Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы.
Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов.
Простейшие: токсоплазмоз.

Фармакокинетика.

1. Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в толстой кишке, обладают высокой липофильностью (через 30 минут после введения уже обнаруживаются в моче).
2. Биодоступность высокая 70-90%.
3. Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином. КАСС СА/белок прямо пропорционален степени гидрофобности. СА могут вытеснять из связи с белком другие одновременно назначаемые ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин).
4. Распределение. СА проходят через гистогематический, плацентарный и гемато-энцефалический барьеры. Через ГЭБ лучше, если есть воспалительный процесс. Также проникают в грудное молоко.
5. Биотрансформация. 

Пути:

1. Образовываются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде образует кристаллы, что нарушает функцию почек.
2. Образование соединений с глюкуроновой кислотой.
3. Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым. Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде.

Осложнения фармакотерапии.

1. ЦНС: тошнота, рвота, головная боль, депрессия, повышенная утомленность.
2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия.
3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия.

• Нарушения со стороны почек можно предупредить:
• обильное питье 3-5 литров в сутки;
• запивать щелочными минеральными водами.

4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах.

Показания.
Часто назначают в комбинации с антибиотиками.

1. Инфекции мочевыводящих путей.
2. Инфекции желчных путей.
3. Инфекции ЛОР-органов.
4. Инфекции бронхо-легочной системы.
5. Кишечные инфекции (в частности токсоплазмоз, малярия).
6. Раневые инфекции.

Противопоказания:
1. Токсико-аллергические реакции к препаратам.

Комбинированные сульфаниламидные препараты.

Механизм действия.
Biseptolum-480, содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма. В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках:
1- на уровне включения СА - компонента в ПАБК.
2- на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты за счет ингибирования фермента ДГФ - редуктазы. Благодаря этому бисептол оказывает бактерицидное действие.

Особенности комбинирования СА препаратов.

1. Эффективны даже в условиях резистентности к СА препаратам.
2. Резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней.

Побочные эффекты.

1. Диспептические нарушения.
2. Кожные высыпания.
3. Иногда суперинфекция.
4. Снижение репродуктивной функции (редко).

Антимикробные средства разного химического строения.

1. Производные нитрофурана:

• фуразолидон
• фурадонин
• фарингосепт

Достоинства:

1. Широкий спектр действия.
2. Медленное развитие резистентности.
3. Способность угнетать токсины микробами.
4. Противогрибковая активность.
5. Не угнетают функции иммунной системы.
6. Дешевы в производстве.

Показания:

1. Инфекции мочевыводящих путей.
2. Кишечные инфекции.

Побочные реакции.

1. Диспептические явления.
2. Аллергия.
3. Повышенная кровоточивость.
4. Нарушение менструального цикла.
5. Эмбриотоксическое действие.

2. Поизводные оксихинолина.

•  нитроксолин (5-НОК)
•  хиниофон
•  хинозол

Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, противогрибковое и противопротозойное действие.

Особенность: устойчивость развивается очень медленно.

Показания:

1. Урогенитальные инфекции:

• цистит
• пиелонефрит
• уретрит
• простатит

2. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря.

Побочные эффекты:

1. Способность к кумуляции.
2. Окрашивают экскреты в желтый цвет.

3. Производные хинолона
1-е поколение

• налидиксовая кислота (неграм)

2-е поколение

• норфлоксацин
• офлоксацин

3-е поколение

• гатифлоксацин

4-е поколение

• тровофлоксацин
• моксифлоксацин
• клинофлоксацин
• ципрофлоксацин

Механизм действия:
Ингибируют активность фермента ДНК – гидразы. В результате формирования комплекса препаратов с ферментом нарушается биосинтез ДНК и нарушается деление клеток, а также наблюдается структурное изменение в клеточных стенках, цитоплазме и нуклеотидах.

Характеристика фторхинолонов (2 – 4 поколение):

1. Высокая степень бактерицидного действия.
2. Широкий спектр антимикробного действия.
3. Невысокая частота резистентности.
4. Высокая биодоступность при введении реr os.
5. Хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации.
6. Удобство в применении (1-2 раза в сутки).
7. Возможность комбинирования с антибиотиками.
8. Высокая эффективность лечения инфекции ВДП, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
9. Невысокая частота побочных эффектов.

Побочные эффекты.

1. Тормозят развитие хрящевой ткани.
2. Повышение эпилептогенной готовности мозга.
3. Возможно развитие колита.
4. Фотосенсибилизация.
5. Анемия, тромбоцитопения.
6. Угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния).
7. Аллергические реакции.