Общая фармакология

Фармакология – (греч. Pharmacon – лекарство) наука, изучающая взаимодействие химических соединений биологического и небиологического происхождения с органами человека и животных.

Задача: поиск, разработка и изучение новых лекарств для профилактики, лечения, диагностики различных заболеваний и патологических состояний.

Фармакология делится на общую и частную.
Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организмом (фармакодинамика и фармакокинетика).
Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкретных фармакологических групп и отдельных ЛС.

Разделы:

1. Педиатрическая фармакология (особенности действия лекарств на детский организм).
2. Перинатальная (действие на плод от 24 нед. до родов и организм новорожденного в первые 4 недели).
3. Гериатрическая (особенности действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста).
4. Фармокогенетика (роль генетических факторов в чувствительности организма к лекарствам).
5. Хронофармакология (зависимость фармакологических эффектов от суточных и сезонных ритмов).
6. Клиническая фармакология (действие лекарства на организм больного человека).
7. Лекарственная токсикология (изучает эффекты токсических, в том числе смертельных доз ЛС, и методы обезвреживания организма при отравлении ЛС).

Фармакодинамика – раздел фармакологии, который изучает совокупность эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы действия.

Лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биологических процессов в организме.
Это достигается следующим образом:

1. Путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R).
2. Путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).
3. Путем действия на свойства биомембран (ЛС + биомембрана).
4. Путем взаимодействия ЛС с ЛС либо с эндогенными веществами.

1. Взаимодействие препарата с рецепторами.
Рецептор – это белок или гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному химическому соединению, в том числе и ЛС.
Агонист – это ЛС, которое вызывает какой-либо биологический (фармакологический) эффект.
Антагонист – ЛС, которое уменьшает или полностью устраняет действие другого ЛС.
Антидоты – ЛС, которые устраняют действие ЛС, вызывающих отравление.
Антагонизм бывает двух видов: конкурентный (прямой) и неконкурентный (непрямой). Конкурентный осуществляется путем конкуренции различных ЛС за место связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению эффектов одного ЛС другим. Неконкурентный – путем взаимодействия с различными рецепторами.
Синергизм – взаимное усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим.
Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых ЛС равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС.
Потенцирование – общий эффект препаратов больше, чем арифметическая сумма.
2. Действие ЛС на активность ферментов.
Некоторые ЛС способны увеличивать или уменьшать активность ферментов, оказывая своё фармакотерапевтическое действие.
3. Взаимодействие с биомембранами.
Ряд ЛС способны изменять физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким образом трансмембранный ток ионов (Са₂+, Na +, К⁺).
4. Взаимодействие ЛС с ЛС.
По принципу действия антидотов.

Виды действия лекарств.

Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении.

Нежелательное:

• побочное;
• аллергическое;
• токсическое.

Побочное действие – это реакции организма, возникающие одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются как основное действие.

Аллергическое действие  - это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело.

Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н. абсолютной передозировке.

Относительная передозировка – это токсические реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже среднетерапевтических доз, если у больных нарушены функции метаболизирующих и экскретирующих ЛС органов.

Тератогенное действие – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами.

Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие ЛС на эмбрион.

Фетотоксическое действие – это токсическое действие на плод.

Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.

Канцерогенное действие – способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей.

Местное – это проявление лечебно-профилактического эффекта в месте аппликации или нанесения ЛС.

Резорбтивное – проявление эффекта после всасывания препарата в системный кровоток.

Виды доз.

Пороговая – это минимальная доза, которая вызывает какой-либо биологический эффект.

Среднетерапнвтическая – доза, которая вызывает оптимальный лечебный эффект.

Высшая терапевтическая – доза, которая вызывает наибольший эффект.

Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.

Токсическая  - доза, при которой возникают симптомы отравления.

Смертельная – доза, которая вызывает смерть.

Разовая – pro dosi – доза на один прием.

Курсовая – доза на курс лечения.

Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения концентрации лекарственного средства в крови.

Поддерживающая – доза, назначенная после ударной и она соответствует, как правило, среднетерапевтической.

Действие лекарств при их повторном введении

При повторном применении эффективность лекарственных средств может измениться как в сторону повышения, так и в сторону снижения, то есть возникают нежелательные эффекты.
Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции (cumulatio) – это усиление действия лекарственных средств при их повторном введении.

Кумуляция бывает двух видов: материальная  (физическая) и функциональная.
Материальная кумуляция - увеличение лечебного эффекта за счет накопления  в организме лекарственных средств.
Функциональная кумуляция - увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.

Привыкание – это снижение фармакологической активности препарата при его постоянном введении.

Перекрестное привыкание – это привыкание к препарату, сходному по химической структуре.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с транспортными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма.

Пути введения ЛС в организм.

От пути введения зависит:

1. Скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни.
2. Эффективность и безопасность (рациональное применение лекарств без осложнений фармакотерапией.).

1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.

Достоинства:

1. Удобство
2. Безопасность
3. Проявление местного и резорбтивного эффекта.

К энтеральному пути относится:

1. Пероральный (per os) – через рот (внутрижелудочный; приём лекарств внутрь)
2. Сублингвальное (под язык).
3. Интрадуоденальное.
4. Ректальный(per rectum).

2. Парентеральный путь введения – введение, минуя ЖКТ.

Достоинства:

1. Достижение точной дозировки.
2. Быстрое достижение эффекта.

К парентеральным путям относится:

1. Внутривенное введение.
2. Внутриартериальное введение.
3. Внутримышечное введение.
4. Подкожное введение.
5. Интратрахеальное введение.
6. Интравагинальное введение.
7. Внутрикостное введение.

Этапы фармакокинетики.

I. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внутрисосудистом введении.
Скорость всасывания зависит от:

1. Лекарственной формы препарата.
2. От степени растворимости в жирах или в воде.
3. От дозы или концентрации.
4. От пути введения.
5. От интенсивности кровоснабжения органов и тканей.

Скорость всасывания при per os применении зависит от:

1. РН среды в различных отделах ЖКТ.
2. Характера и объёма содержимого желудка.
3. От микробной обсеменённости.
4. Активности пищевых ферментов.
5. Состояния моторики ЖКТ.
6. Интервала между приемом лекарства и пищей.

Процесс всасывания характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

1. Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%).
2. Константа скорости всасывания (К01) – это параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1, мин -1).
3. Период полуабсорбции (t ??) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ? введенной дозы (ч, мин).
4. Время достижения максимальной концентрации (tmax) – это время, за которое достигается максимальная концентрация в крови (ч, мин).

Процессы всасывания у детей достигают состояния абсорбции лекарственного уровня взрослых лишь к трём годам жизни. До трех лет абсорбция лекарств снижена главным образом из-за недостатка обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей старше 55 лет также снижена всасывательная способность. Им нужно лекарства дозировать с учетом возрастных особенностей.

II. Биотранспорт – после всасывания лекарств в кровь они вступают в обратное взаимодействие с т.н. транспортными белками, к которым относятся белки сыворотки крови.

Подавляющее число лекарства (90%) вступает в обратимые взаимодействия с человеческим сывороточным альбумином. А также взаимодействует с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е.: [Ссвяз] = [Ссвоб].

Фармакологической активностью обладает лишь свободная, несвязанная с белком фракция, а связанная является своего рода резервом препарата в крови.

Связанная часть ЛС транспортным белком  определяет:

1. Силу фармакологического действия лекарства.
2. Продолжительность его действия.

Места связывания белка являются общими для многих веществ.

Процесс обратимого взаимодействия лекарств с транспортными белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

1. Касс (ЛС + белок) – характеризует степень сродства или силу обратимого взаимодействия  препарата с белком сыворотки крови (моль-1).
2. N – показатель, который свидетельствует о количестве мест фиксации на молекуле белка для молекулы конкретного препарата.

III. Распределение лекарств в организме.

Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства).

На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы:

1. Степень растворимости в липидах.
2. Интенсивность регионарного или местного кровоснабжения.
3. Степень сродства к транспортным белкам.
4. Состояние биологических барьеров (стенок капилляров, биомембран, гематоэнцефалических и плацентарных).

Основными местами распределения ЛС в организме являются:

1. Внеклеточная жидкость.
2. Внутриклеточная жидкость.
3. Жировая ткань.

Параметры:

1. Объем распределения (Vd) - степень захвата ЛС тканями из крови (л, мл).

IV. Биотрансформация.

Один из центральных этапов фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме.

В биотрансформации принимают участие:

1. Печень
2. Почки
3. Легкие
4. Кожа
5. Плацента

Биотрансформация осуществляется в 2 фазы.

Реакции 1 фазы:
Гидроксилирование, окислительно-восстановтиельные реакции, дезаминарование, дезалкилирование и т.д. В процессе реакций этой фазы происходит изменение структуры молекулы препарата так, что он становится более гидрофильным. Это обеспечивает более легкую экскрецию из организма с мочой.
Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума (микросомальные или ферменты монооксигеназной системы, основным из которых является цитохром Р450). Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы.

В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов, например (препарат +глюкуроновая кислота – образуется при помощи глюкуронидтрансферазы). Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть её выводится в неизмененном виде.

V. Выведение (экскреция).

Является завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде метаболитов или в неизмененном виде выводится из организма с одним из экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, грудным молоком.

 Наибольший удельный вес приходится на почки. При этом реализуются следующие механизмы:

1. Клубочковая фильтрация.
2. Канальцевая секреция.
3. Канальцевая реабсорбция.

Основные фармакокинетические параметры:

1. Константа экскреции (Кех) –– характеризует скорость выделения лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч-1, мин-1).
   
2. Период полуэлиминации (t_1/2) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции половины введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.).
3. Константа элиминации (Кel) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч-1, мин-1).